Pēc vēsturiskajiem datiem pirmo reizi "grieķu uguns" tika izmantota 673. gadā, aizstāvot Konstantinopoli no arābu aplenkuma. Tad Bizantijas galvaspilsētu izglāba slepens inženiertehnisks izgudrojums, kura precīzs sastāvs un īpašības mūsdienās tiek apstrīdētas. Tajā pašā laikā nav šaubu, ka pirms tam militāros konfliktos ieroči ar līdzīgu iedarbību netika izmantoti. Fakts ir tāds, ka tā izmantošanas rezultāts ir kļuvis tik satriecošs, ka par tuvāko analogu var saukt tikai atombumbas uzbrukumu Japānas pilsētām Hirosimai un Nagasaki 1945. gadā.
Tajā laikā Konstantinopoles aplenkums tika veikts galvenokārt no jūras, jo no zemes pilsēta bija gandrīz neieņemama. Lai pasargātu sevi no arābu masas, inženieris Kallinikos nodeva toreiz valdošajam imperatoram Konstantīnam IV nezināma degoša sastāva recepti, kam vajadzēja pilnībā likvidēt uzbrūkošo floti. Valdniekam nekas cits neatlika kā riskēt un izmantot "grieķu uguni". Rezultātā arābi bija tik šokēti, ka panikā aizbēga, unlielākā daļa viņu kuģu tika nodedzināti līdz zemei.
Galvenā jaunā ieroča priekšrocība bija tā, ka kompozīcija dega gan uz zemes, gan ūdenī. Tajā pašā laikā nebija jēgas to dzēst, jo, mijiedarbojoties ar ūdeni, ugunsgrēks tikai pieauga, un glābt ar to apšaudīto kuģi bija nereāli. "Grieķu uguns" izejmateriāli tika ievietoti traukā, kas pēc tam tika uzmests ienaidniekam īpašas mešanas iekārtas dēļ. Tālāk maisījums izlija un aizdegās mijiedarbības ar gaisu dēļ. Nākotnē jauni ieroči vairāk nekā vienu reizi izglāba Konstantinopoli no arābu uzbrukumiem.
Kādu laiku vēlāk Bizantijas inženieri pilnveidoja mešanas metodi. Viņu flote sāka uzstādīt īpašas caurules, caur kurām "grieķu uguns" tika atbrīvota zem spiediena, kas radīts, izmantojot sūkņus un silfonus. Šāvienu pavadīja spēcīga rūkoņa, kas sabiedēja ienaidnieku. Bizantijas valdnieki maisījuma sastāvu turēja stingrā noslēpumā, un daudzi citu tautu mēģinājumi noskaidrot šo noslēpumu bija neveiksmīgi. Tikai piecus gadsimtus vēlāk imperators Aleksejs III zaudēja varu un aizbēga no valsts. Astoņus gadus vēlāk, sīriešu Damietas aplenkuma laikā, saracēņi izmantoja šo ieroci.
Pat pēc slepenības zaudēšanas "grieķu uguns" militārajās lietās tika izmantota ļoti ilgu laiku un savu aktualitāti zaudēja tikai pēc šaujamieroču izgudrošanas. Pēdējais vēsturiskais ieraksts par tā izmantošanu ir datēts ar 1453. gadu. Tās pašas Konstantinopoles aplenkuma laikā ķērās pie degoša maisījuma palīdzībasaizstāvot bizantiešus un uzbrūkot turkiem, kuri galu galā svinēja uzvaru.
Pēc tam maisījuma noslēpums tika zaudēts, un daudzi vēsturnieki daudzus gadus veltīja pavedienu meklēšanai, taču tas nedeva panākumus. Sakarā ar to, ka "grieķu uguns" labi dega uz ūdens, daudzi zinātnieki apgalvo, ka eļļa kalpoja par pamatu tās pagatavošanai. Visizplatītākais viedoklis ir tāds, ka maisījums iegūts, apvienojot tīru sēru ar eļļu. Tad to uzvārīja un uzlika uguni. Kas attiecas uz kompozīcijas proporcijām, tas joprojām paliek noslēpums.
