Fenotiazīna atvasinājumi ir viena no mūsdienu farmakoloģijas svarīgākajām zāļu grupām, ko izmanto psihisku traucējumu un citu patoloģiju ārstēšanā. Neiroleptiskā un antipsihotiskā iedarbība tika atklāta nejauši, izstrādājot antialerģiskas zāles. Papildus pamatīpašībām tiem ir raksturīga plaša iedarbība uz cilvēka ķermeni, kas lielā mērā ir atkarīga no savienojumu ķīmiskās struktūras.
Vispārīgs apraksts
Fenotiazīna atvasinājumi ir galvenie mūsdienu antipsihotisko līdzekļu pārstāvji. Fenotiazīns, no kura tiek sintezētas šīs farmakoloģiskās grupas vielas, agrāk medicīnā tika izmantots kā prettārpu un antiseptisks līdzeklis, taču šobrīd tas ir zaudējis savu nozīmi. Tagad to izmanto lauksaimniecībā kā insekticīdu un prettārpu līdzekli. Šai vielai nav ne psihotisku, ne neirotropisku īpašību.
1945. gadā franču pētnieki atklāja, ka tad, kad tā formulā ir iekļauti N-dialkilaminoalkilgrupi.jūs varat iegūt savienojumus ar antipsihotisku iedarbību.
Parasti neiroleptisko atvasinājumu ķīmisko struktūru var attēlot šādi:
Farmakoloģiskā darbība
Starp fenotiazīna atvasinājumiem ir iegūtas zāles, kurām ir šāda iedarbība:
- antihistamīns;
- spazmolītisks;
- antipsihotisks līdzeklis;
- nomierinošs;
- antidepresīvs;
- hipotermisks (ķermeņa temperatūras pazemināšanās);
- antiaritmisks;
- vazodilatējoša;
- pretvemšanas līdzeklis;
- citu zāļu aktivitātes paaugstināšana: pretsāpju līdzekļi, pretkrampju līdzekļi un miegazāles.
Sedatīvās iedarbības vieglā rakstura dēļ šādas zāles sauc par trankvilizatoriem (no latīņu valodas tran-quillns - kluss, mierīgs). Attīstoties šīs grupas līdzekļiem, ārstiem ir iespēja iejaukties cilvēka garīgajos procesos. Galvenais to darbības mehānisms ir bloķēt adrenalīna ietekmi uz smadzeņu retikulāro veidošanos. Šajā procesā ir iesaistīta hipofīzes-virsnieru garozas sistēma.
Pirmā plaši lietotā narkotika bija Aminazīns. 10 gadus pēc tā saņemšanas to izmantoja jau aptuveni 50 miljoni cilvēku. Kopumā ir sintezēti aptuveni 5000 fenotiazīna atvasinājumi. No tiem aptuveni četrdesmit tiek aktīvi izmantoti terapeitiskajā praksē.
Neiroleptisko līdzekļu - fenotiazīna atvasinājumu pielietošanas joma
Antipsihotiskos medikamentus lieto šādām slimībām:
- Psihiski traucējumi: šizofrēnija; neirastēnija; delīrijs, halucinācijas; neirozes; bezmiegs; trauksme un bailes; emocionālā spriedze; paaugstināta uzbudināmība; delīrijs tremens un citi.
- Vestibulārie traucējumi.
- Ķirurģija: kā kombinētā vispārējā anestēzija.
Dažām zālēm ir izteiktāka antipsihotiskā īpašība, savukārt citas ir aktīvi antipsihotiskie līdzekļi. Alifātiskās un piperazīna sērijas fenotiazīna atvasinājumi apvieno antipsihotisko darbību (delīrija, automātisma likvidēšanu) un sedatīvu efektu.
Fizikālās un ķīmiskās īpašības
Šo savienojumu galvenās īpašības ir:
- Izskats - b alti kristāliski pulveri (daži krēmīgi), bez smaržas.
- Higroskopiskums (uzsūc mitrumu no gaisa).
- Laba šķīdība ūdenī, spirtos, hloroformā. Savienojumi nešķīst ēterī un benzolā.
- Ātra oksidēšanās. Šajā gadījumā var atdalīties radikālis, veidojas sulfoksīdi, slāpekļskābe un citas vielas. Procesu paātrina gaismas iedarbība. Ķīmijā šo savienojumu oksidēšanai izmanto sērskābi, kālija bromātu vai jodātu, broma ūdeni, ūdeņraža peroksīdu, hloramīnu un citus reaģentus.
- Atvasinājumu oksidācijas produkti labi izšķīstorganiskie šķīdinātāji. Tie ir krāsoti spilgtās krāsās (sarkans rozā, dzelteni rozā, ceriņi). Šo īpašību izmanto, lai noteiktu un kvantitatīvi noteiktu fenotiazīna zāles, kā arī to metabolītus dažādos ķermeņa šķidrumos.
- Pamatīpašību izpausme. Reaģējot ar skābēm, tie veido sāļus, kuriem ir tādas pašas šķīdības īpašības.
- Gaismā šīs vielas un to šķīdumi var iegūt sārtu krāsu.
Fenotiazīna atvasinājumi dabā nav sastopami. Tos iegūst sintētiski, ekstrahējot ar organiskiem šķīdinātājiem no sārmainiem ūdens šķīdumiem. Zāles uzglabā sausā, tumšā vietā, cieši noslēgtas (lai pasargātu no oksidēšanās).
Farmakokinētika
Neiroleptiskie līdzekļi, fenotiazīna atvasinājumi, uzsūcas asinīs galvenokārt zarnās. Tā kā tiem ir hidrofobs raksturs, tas atvieglo to mijiedarbību ar olb altumvielām. Tās galvenokārt lokalizējas smadzenēs, aknās un nierēs.
Fenotiazīna atvasinājumi izdalās ar urīnu un daļēji ar izkārnījumiem. Urīnā tie tiek atklāti galvenokārt metabolītu veidā, kas, lietojot zāles, var būt vairāki desmiti veidu. Šo vielu bioloģiskā transformācija cilvēka organismā notiek saskaņā ar šādām galvenajām reakcijām:
- oksidācija, sulfoksīdu, sulfonu veidošanās;
- demetilēšana;
- aromātiskā hidroksilēšana.
Toksikoloģija
Tāpat kā ar citām psihotropajām zālēm, arī fenotiazīna atvasinājumiem izpaužas blakusparādības un toksiska iedarbība. Toksikoloģiskajā ķīmijā ir aprakstīts liels skaits saindēšanās gadījumu, kas bieži rodas, ja tos kombinē ar citām zālēm (antibiotikām, insulīnu, barbiturātiem un citiem). Šo zāļu lietošana lielās devās var būt letāla.
Šīs vielas var uzkrāties cilvēka organismā. Terapeitiskās devas izdalās lēni (piemēram, "Aminazīns" devā 50 mg dienā tiek izvadīts 3 nedēļu laikā). Saindēšanās raksturs ar zālēm ar fenotiazīna atvasinājumiem ir atkarīgs no vecuma, dzimuma, devas un tai nav specifisku simptomu. Pēc nāves šie savienojumi un to metabolīti spēj saglabāties cilvēka organismā 3 mēnešus. Saindēto pacientu diagnostika tiek veikta, izmantojot urīna un asiņu izpēti.
Atvasinājumu kvantitatīvo noteikšanu veic ar vairākām metodēm:
- skābes bāzes titrēšana;
- cerimetrija (redox titrēšana ar cēriju);
- spektrofotometriskā metode (izmanto, lai analizētu rūpnīcā ražotas zāles);
- Kjeldāla metode;
- jodometrija;
- fotokolorimetriskā metode;
- gravimetrija;
- netiešā kompleksometriskā titrēšana.
Klasifikācija
Pēc izteiktās farmakoloģiskās iedarbības rakstura izšķir 2 galvenās šo zāļu grupas:
- 10-alkilatvasinājumi (neiroleptiski, nomierinoši un pretalerģiski līdzekļiefekts);
- 10-acilatvasinājumi (lieto sirds un asinsvadu slimību ārstēšanā).
Fenotiazīna alkilatvasinājumi ietver "promazīnu", "prometazīnu", "hlorpromazīnu", "levomepromazīnu", "trifluoperazīnu". Viņiem ir lipofīla grupa ar terciāro slāpekli 10. pozīcijā (skat. strukturālo diagrammu iepriekš). Acilatvasinājumi ietver "Moracizin", "Etacizin", kas satur karboksilgrupu aktīvo molekulu struktūrā.
Ir arī cita klasifikācija – pēc radikāļu rakstura pie slāpekļa atomiem. Fenotiazīna atvasinājumu darbības salīdzinošie raksturlielumi un to sadalījums, pamatojoties uz to, ir norādīti zemāk esošajā tabulā.
| Atvasināto instrumentu grupa | Galvenā farmakoloģiskā iedarbība | Tipisks pārstāvis | Blakusparādību biežums |
| Alifātisks | Maigs antipsihotisks un nomierinošs līdzeklis | Hlorpromazīns | Mērens |
| Piperazīni | Spēcīgs antipsihotisks līdzeklis, pretvemšanas līdzeklis, mērens antidepresants, aktivizēju | Trifluoperazīns | Augsts |
| Piperidīns | Maigs antipsihotisks līdzeklis, nomierinošs līdzeklis, prettrauksmes līdzeklis, korektīva uzvedība | Tioridazīns | Zems |
Starp jaunās paaudzes zālēm ir šādas:
- antidepresanti ("Ftorocizīns");
- nozīmē koronāro asinsvadu paplašināšanu ("nonachlazine");
- antiaritmiskie līdzekļi ("Etacizin", "Etmozin");
- pretvemšanas līdzeklis ("tietilperazīns").
Alifātiskie atvasinājumi
Alifātiskie fenotiazīna atvasinājumi ietver tādas zāles kā:
- Hlorpromazīna hidrohlorīds (tirdzniecības nosaukumi ir Largactil, Aminazine, Plegomazine).
- Levomepromazīns ("Methotrimeprazine", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Pipotiazīns").
- Propazīns ("Promazin").
Viena no šīs grupas visplašāk lietotajām zālēm ir hlorpromazīns. Tam ir šāda ietekme:
- antipsihotisks līdzeklis (mazina maldus, halucinācijas pacientiem ar šizofrēniju, samazina agresivitāti);
- sedatīvs (afekta likvidēšana, fiziskās aktivitātes samazināšana, akūtas psihozes noņemšana);
- miegazāles (lielās devās);
- anksiolītisks (samazina bailes, trauksmi, spriedzi);
- pretvemšanas līdzeklis (dažreiz lieto smagas vemšanas kontrolei);
- pretalerģisks (bloķē histamīna receptorus);
- muskuļu relaksants (relaksācijamuskuļi);
- hipotermiska (ķermeņa temperatūras pazemināšanās hipotalāmā esošā termoregulācijas centra nomākšanas dēļ);
- pastiprināta anestēzija, miegazāles un citas zāles, kas nomāc centrālo nervu sistēmu.
Piperazīna atvasinājumi
Piperazīna fenotiazīna atvasinājumi ietver:
- Meterazīns.
- Prohlorperazīns.
- Flufenazīna hidrohlorīds ("Flufenazīns", "Flufenazīns", "Moditen").
- Etalerazīns.
- Tioproperazīns.
- Flufenazīna-dekanoāts ("Moditen-depo").
- Majeptil.
- Trifluoperazīna hidrohlorīds ("Triftazīns", "Stelazīns").
- Perfenazīns.
- Metofenazāts ("Frenolon").
Šīs zāles ir aktīvākas kā antipsihotiskie līdzekļi, taču tās izraisa arī izteiktākas blakusparādības (ekstrapiramidālus traucējumus). Frenolonam ir vismazākais šādu komplikāciju skaits.
Trifluoperazīns ir tipisks antipsihotisks līdzeklis no fenotiazīna atvasinājumu grupas. Tam ir aktīvāka iedarbība psihozes ārstēšanā nekā hlorpromazīnam. Samazināta sedatīvā un adrenoblokējošā darbība. Perfenazīnu un trifluoperazīnu bieži izmanto kā efektīvus pretvemšanas līdzekļus slimību gadījumā, ko izraisa starojuma iedarbība. Moditen-depot raksturo ilgāka iedarbība nekā citām šīs grupas zālēm (ārstnieciskais efekts saglabājas 1-2 nedēļas).
Pipedīna atvasinājumi
Piperidīna grupafenotiazīna atvasinājumi ietver šādas zāles:
- Tioridazīns (Sonapax).
- Periciazīns ("Neuleptils").
- Pipotiazīns ("Piportils").
- Melleril.
- Tiodazīns.
Šīs zāles ir mazāk aktīvas un tām ir mazāk blakusparādību. Viņiem ir labs sedatīvs efekts bez miegainības. Lielākas drošības dēļ tos bieži izraksta pacientiem vecumā. Tomēr, lietojot lielas devas, tie var izraisīt kardiotoksisku iedarbību un tīklenes iznīcināšanu. Pipotiazīnam ir ilgstoša iedarbība uz mēnesi, tāpēc to lieto smagu psihisku traucējumu ārstēšanai ambulatori.
Kontrindikācijas un pārdozēšana
Kontrindikācijas tipisku antipsihotisko līdzekļu lietošanai katrai no trim iepriekš norādītajām grupām ir parādītas tabulā:
| Zāļu nosaukums | Ierobežojumi | Pārdozēšana |
| "Hlorpromazīns" |
1. Grūtniecība un zīdīšanas periods. 2. Individuāla sastāvdaļu nepanesamība. 3. Koma, CNS nomākums. 4. Smaga aknu vai nieru mazspēja. 5. Holelitiāze un urolitiāze. 6. Akūts cerebrovaskulārs negadījums un smadzeņu traumas akūtā periodā. 7. Samazināta vairogdziedzera hormonu ražošana. 8. Sirds mazspēja dekompensācijas stadijā, smagas sirds patoloģijasasinsvadu sistēma. 9. Trombembolija, asins slimības. 10. Kuņģa-zarnu trakta čūlaini bojājumi (akūtā periodā). 11. Slēgta leņķa glaukoma. 12. Bērnu vecums līdz 1 gadam. |
Neiroleptiskais sindroms (augsts muskuļu tonuss, garīgi traucējumi, drudzis), hipotensija, toksiski aknu bojājumi, hipotermija |
| "Trifluoperazīns" |
1. Lpp. Iepriekšējā līdzekļa 1-4, 8, 9. 2. Bērni, kas jaunāki par 3 gadiem. |
Hipotensija, aritmija, tahikardija, redzes uztveres un refleksu traucējumi, šoks, krampji, dezorientācija, elpošanas nomākums, nemiers, hipotermija, acu zīlīšu paplašināšanās. |
| "Tioridazīns" |
1. Lpp. 1-4, 6, 8, 12 (sk. "Hlorpromazīns"). 2. Porfirīna slimība. 3. Depresija. 4. Piesardzīgi ieceliet pacientus ar patoloģijām saskaņā ar punktiem. 4, 7, 10, 11 (skatīt "Hlorpromazīns"), kā arī pārmērīga alkohola lietošana, krūts vēzis, prostatas hiperplāzija, epilepsija, traucēta elpošanas funkcija, Reja sindroms un vecumdienās. |
Miegainība, urinēšanas problēmas, koma, apjukums, sausa mute, hipotensija, krampji, elpošanas nomākums. |
Blakusparādības
Lielākā daļa neiroleptisko līdzekļu, kuru pamatā ir fenotiazīns, ir "tipiski" blakusparādību ziņā, tas ir, tie izraisa ekstrapiramidālus traucējumus (pazīmesparkinsonisms):
- paaugstināts muskuļu tonuss;
- trīce;
- motora aizkavēšanās (aktīvo kustību palēninājums);
- maska seja, reti mirgo;
- salšana vienā pozīcijā un citi simptomi, kas pakāpeniski palielinās.
Fenotiazīna antipsihotiskie līdzekļi izraisa šādas visbiežāk sastopamās blakusparādības:
- dezorientācija kosmosā;
- alerģiskas reakcijas uz ādas un gļotādām, pigmentācija, jutība pret saules gaismu;
- menstruālā cikla traucējumi;
- galaktoreja (patoloģiska piena izdalīšanās no piena dziedzeriem, kas nav saistīta ar zīdīšanu);
- sejas un kakla muskuļu spastiskas kontrakcijas;
- impotence;
- krūšu palielināšana;
- hipertermija;
- asinsspiediena pazemināšanās un tā svārstības;
- motoriskais nemiers, nemiers;
- tahikardija;
- miegains;
- samazināta siekalu un gremošanas dziedzeru produkcija, sausa mute;
- traucēta kuņģa-zarnu trakta kustība;
- hemolītiskā anēmija;
- urīna aizture.
Daudzas no šīm zālēm rada atkarību, ja tās lieto ilgstoši.
Mijiedarbība ar citām zālēm
Ierobežojumi vienlaicīgai fenotiazīna atvasinājumu lietošanai ir saistīti ar parādībām, kas izraisa pārdozēšanu, unblakus efekti. Nav ieteicams tos kombinēt ar šādām vielām:
- alkohols (paaugstinātas sedatīvās īpašības);
- zāles, kas samazina asinsspiedienu hipertensijas gadījumā, beta blokatori (ortostatiskas hipotensijas attīstība);
- "Bromokriptīns" (prolaktīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, izraisot hormonālos traucējumus);
- zāles, kas nomāc centrālo nervu sistēmu (pretkrampju līdzekļi, narkotiskie pretsāpju līdzekļi, barbiturāti, miegazāles) - smagu depresīvu stāvokļu un citu garīgu traucējumu rašanās;
- zāles hipertireozes (vairogdziedzera pastiprinātas darbības) ārstēšanai un litiju saturoši produkti, jo tas palielina ekstrapiramidālo traucējumu iespējamību un palielina to smagumu;
- antikoagulanti (agranulocitozes attīstība, klīniski izpaužas kā biežas infekcijas slimības, čūlaini gļotādu bojājumi; tās komplikācijas ir toksisks hepatīts, pneimonija, nekrotiskā enteropātija).
Papildinformāciju par indikācijām, kontrindikācijām un blakusparādībām skatiet šo zāļu instrukcijās.
