Medicīnas nākotne ir personalizētas metodes selektīvai ietekmei uz atsevišķām šūnu sistēmām, kas ir atbildīgas par konkrētas slimības attīstību un gaitu. Galvenā terapeitisko mērķu klase šajā gadījumā ir šūnu membrānas proteīni kā struktūras, kas ir atbildīgas par tiešu signāla pārraidi uz šūnu. Jau šobrīd gandrīz puse medikamentu ietekmē šūnu membrānas, un nākotnē to būs tikai vairāk. Šis raksts ir veltīts iepazīšanai ar membrānas proteīnu bioloģisko lomu.
Šūnu membrānas struktūra un funkcija
No skolas kursa daudzi atceras ķermeņa struktūrvienības - šūnas uzbūvi. Īpaša vieta dzīvas šūnas struktūrā ir plazmlemmai (membrānai), kas atdala intracelulāro telpu no apkārtējās vides. Tādējādi tā galvenā funkcija ir radīt barjeru starp šūnu saturu un ārpusšūnu telpu. Bet šī nav vienīgā plazmlemmas funkcija. Starp citām membrānas funkcijām, kas saistītas arpirmkārt ar membrānas proteīniem, izdala:
- Aizsargājošs (saista antigēnus un novērš to iekļūšanu šūnā).
- Transports (nodrošinot vielu apmaiņu starp šūnu un vidi).
- Signāls (iebūvētie receptoru proteīnu kompleksi nodrošina šūnu uzbudināmību un tās reakciju uz dažādām ārējām ietekmēm).
- Enerģija - dažādu enerģijas veidu transformācija: mehāniskā (zirgs un skropstas), elektriskā (nervu impulss) un ķīmiskā (adenozīntrifosforskābes molekulu sintēze).
- Kontakts (nodrošinot saziņu starp šūnām, izmantojot desmosomas un plazmodesmātus, kā arī plazmolemmas krokas un izaugumus).
Membrānu struktūra
Šūnu membrāna ir dubults lipīdu slānis. Divslāņu slānis veidojas, jo lipīdu molekulā ir divas daļas ar atšķirīgām īpašībām - hidrofilā un hidrofobā sekcija. Membrānu ārējo slāni veido polāras "galvas" ar hidrofilām īpašībām, un lipīdu hidrofobās "astes" ir pagrieztas divslāņa iekšpusē. Papildus lipīdiem membrānu struktūra ietver olb altumvielas. 1972. gadā amerikāņu mikrobiologi S. D. Dziedātājs (S. Džonatans Singers) un G. L. Nikolsons (Garth L. Nicolson) ierosināja membrānas struktūras šķidruma-mozaīkas modeli, saskaņā ar kuru membrānas proteīni "peld" lipīdu divslānī. Šo modeli papildināja vācu biologs Kais Simonss (Kajs Simons, 1997) attiecībā uz noteiktu blīvāku reģionu veidošanos ar saistītajiem proteīniem (lipīdu plostiem), kas brīvi dreifē membrānas divslānī.
Membrānas proteīnu telpiskā struktūra
Dažādās šūnās lipīdu un olb altumvielu attiecība ir atšķirīga (no 25 līdz 75% olb altumvielu sausnā), un tie atrodas nevienmērīgi. Pēc atrašanās vietas proteīni var būt:
- Integrāls (transmembrānas) - iebūvēts membrānā. Tajā pašā laikā tie iekļūst membrānā, dažreiz atkārtoti. Viņu ekstracelulārajos reģionos bieži ir oligosaharīdu ķēdes, veidojot glikoproteīnu kopas.
- Perifēra - atrodas galvenokārt membrānu iekšpusē. Saziņu ar membrānas lipīdiem nodrošina atgriezeniskas ūdeņraža saites.
- Noenkurots - galvenokārt atrodas šūnas ārpusē, un "enkurs", kas tās notur uz virsmas, ir lipīdu molekula, kas iegremdēta divslānī.
Funkcionalitāte un pienākumi
Membrānas proteīnu bioloģiskā loma ir daudzveidīga un atkarīga no to struktūras un atrašanās vietas. Tie ietver receptoru proteīnus, kanālu proteīnus (jonu un porīnus), transportētājus, motorus un strukturālos proteīnu kopas. Visu veidu membrānas proteīnu receptori, reaģējot uz jebkuru ietekmi, maina savu telpisko struktūru un veido šūnas reakciju. Piemēram, insulīna receptors regulē glikozes iekļūšanu šūnā, un rodopsīns redzes orgāna jutīgajās šūnās izraisa reakciju kaskādi, kas izraisa nervu impulsa parādīšanos. Membrānas proteīna kanālu uzdevums ir transportēt jonus un uzturēt to koncentrāciju (gradienta) atšķirību starp iekšējo un ārējo vidi. Piemēram,nātrija-kālija sūkņi nodrošina atbilstošo jonu apmaiņu un vielu aktīvo transportu. Porīni - caur olb altumvielām - ir iesaistīti ūdens molekulu pārnesē, transporteri - noteiktu vielu pārnesē pret koncentrācijas gradientu. Baktērijās un vienšūņos flagellas kustību nodrošina molekulāro proteīnu motori. Strukturālie membrānas proteīni atbalsta pašu membrānu un nodrošina citu plazmas membrānas proteīnu mijiedarbību.
Membrānas proteīni, proteīna membrāna
Membrāna ir dinamiska un ļoti aktīva vide, nevis inerta matrica olb altumvielām, kas tajā atrodas un darbojas. Tas būtiski ietekmē membrānas proteīnu darbu, un lipīdu plosti, kustoties, veido jaunas olb altumvielu molekulu asociatīvas saites. Daudzi proteīni vienkārši nedarbojas bez partneriem, un to starpmolekulāro mijiedarbību nodrošina membrānu lipīdu slāņa raksturs, kura strukturālā organizācija savukārt ir atkarīga no strukturālajiem proteīniem. Traucējumi šajā delikātajā mijiedarbības un savstarpējās atkarības mehānismā izraisa membrānas proteīnu disfunkciju un vairākas slimības, piemēram, diabētu un ļaundabīgus audzējus.
Strukturālā organizācija
Mūsdienu idejas par membrānas proteīnu uzbūvi un uzbūvi ir balstītas uz to, ka membrānas perifērajā daļā lielākā daļa no tām reti sastāv no vienas, biežāk no vairākām saistītām oligomerizējošo alfa spirālēm. Turklāt tieši šī struktūra ir funkcijas izpildes atslēga. Tomēr tā ir olb altumvielu klasifikācija pēc veidastruktūras var sagādāt daudz vairāk pārsteigumu. No vairāk nekā simts aprakstītajiem proteīniem visvairāk pētītais membrānas proteīns oligomerizācijas veida ziņā ir glikoforīns A (eritrocītu proteīns). Transmembrānas proteīniem situācija izskatās sarežģītāka - ir aprakstīts tikai viens proteīns (baktēriju fotosintēzes reakcijas centrs - bakteriorodopsīns). Ņemot vērā membrānas proteīnu lielo molekulmasu (10-240 tūkstoši d altonu), molekulārbiologiem ir plašs pētījumu lauks.
Šūnu signalizācijas sistēmas
Starp visiem plazmas membrānas proteīniem īpaša vieta ir receptoru proteīniem. Tieši viņi regulē, kuri signāli ienāk šūnā un kuri nē. Visās daudzšūnu un dažās baktērijās informācija tiek pārraidīta caur īpašām molekulām (signālu). Starp šiem signalizācijas aģentiem ir hormoni (šūnu īpaši izdalītie proteīni), neolb altumvielu veidojumi un atsevišķi joni. Pēdējās var izdalīties, kad tiek bojātas blakus esošās šūnas, un tas izraisa reakciju kaskādi sāpju sindroma veidā, kas ir galvenais ķermeņa aizsardzības mehānisms.
Mērķi farmakoloģijai
Tieši membrānas proteīni ir galvenie farmakoloģijas mērķi, jo tie ir punkti, caur kuriem iziet lielākā daļa signālu. Zāļu "mērķēšana", tās augstās selektivitātes nodrošināšana - tas ir galvenais uzdevums farmakoloģiskā līdzekļa izveidē. Selektīva iedarbība tikai uz noteiktu receptoru tipu vai pat apakštipu ir ietekme tikai uz viena veida ķermeņa šūnām. Tāda selektīvaekspozīcija var, piemēram, atšķirt audzēja šūnas no normālām.
Nākotnes narkotikas
Membrānas proteīnu īpašības un īpašības jau tiek izmantotas jaunās paaudzes zāļu izveidē. Šīs tehnoloģijas ir balstītas uz modulāru farmakoloģisko struktūru izveidi no vairākām molekulām vai nanodaļiņām, kas ir savstarpēji “sasaistītas”. “Mērķauditorijas” daļa atpazīst noteiktus receptoru proteīnus uz šūnu membrānas (piemēram, tos, kas saistīti ar onkoloģisko slimību attīstību). Šai daļai tiek pievienots membrānu iznīcinošs līdzeklis vai bloķētājs olb altumvielu ražošanas procesos šūnā. Attīstoties apoptozei (savas nāves programmai) vai citam intracelulāro transformāciju kaskādes mehānismam, tiek sasniegts vēlamais farmakoloģiskā līdzekļa iedarbības rezultāts. Tā rezultātā mums ir zāles ar minimālām blakusparādībām. Pirmie šādi vēža apkarošanas līdzekļi jau ir klīniskajos pētījumos, un drīzumā tie kļūs par ļoti efektīvu terapiju.
Strukturālā genomika
Mūsdienu zinātne par proteīnu molekulām arvien vairāk virzās uz informācijas tehnoloģijām. Plašs izpētes ceļš – izpētīt un aprakstīt visu, kas glabājas datoru datubāzēs un pēc tam meklēt veidus, kā šīs zināšanas pielietot – tāds ir mūsdienu molekulārbiologu mērķis. Tikai pirms piecpadsmit gadiem sākās globālais cilvēka genoma projekts, un mums jau ir sakārtota cilvēka gēnu karte. Otrais projekts, kura mērķis ir noteiktvisu "galveno proteīnu" telpiskā struktūra - strukturālā genomika - joprojām ir tālu no pilnīgas. Telpiskā struktūra līdz šim ir noteikta tikai 60 000 no vairāk nekā pieciem miljoniem cilvēka proteīnu. Un, lai gan zinātnieki ar laša gēnu ir audzējuši tikai spīdīgus sivēnus un aukstumizturīgus tomātus, strukturālās genomikas tehnoloģijas joprojām ir zinātnisku zināšanu posms, kuru praktiskā pielietošana nevilks ilgi.
